V tomto článku si můžete přečíst návod k použití léku Daptomycin. Prezentované recenze návštěvníků stránek - spotřebitelů tohoto léku, stejně jako názory lékařských odborníků na použití Daptomycinu v jejich praxi. Velký požadavek na aktivnější zpětnou vazbu k léku: lék pomohl nebo nepomohl zbavit se nemoci, jaké komplikace a vedlejší účinky byly pozorovány, možná neuvádí výrobce v anotaci. Analogy daptomycinu v přítomnosti dostupných strukturních analogů. Používá se k léčbě vředů, abscesů, pyodermie a stafylokokové endokarditidy u dospělých, dětí, stejně jako během těhotenství a kojení. Složení léčiva.
Daptomycin je antibiotikum, cyklický přírodní lipopeptid. Aktivní pouze proti grampozitivním bakteriím. Mechanismus účinku Daptomycinu je založen na skutečnosti, že v přítomnosti vápenatých iontů se váže na buněčnou membránu (jak v růstové fázi bakteriální buňky, tak v klidu), způsobuje její depolarizaci, což vede k rychlé inhibici syntézy proteinů, DNA a RNA a buněčné smrti. s lehkou lýzou.
Daptomycin rychle vykazuje baktericidní aktivitu (v závislosti na koncentraci) na citlivých grampozitivních mikroorganismech. Do této skupiny patří přidaly vysoce mikroorganismy: Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, koaguláza negativní Staphylococcus, Streptococcus agalactiae (Streptococcus), Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus skupina G, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. Skupina rezistentních mikroorganismů zahrnuje přirozeně rezistentní gramnegativní mikroorganismy.
Daptomycin je účinný u pacientů s komplikovanými infekcemi kůže a měkkých tkání (infekce rány, subkutánní abscesy), s bakteriemi způsobenými Staphylococcus aureus (stafylokoky), včetně kmenů rezistentních na meticilin (infekční endokarditida, včetně časné pooperační endokarditidy)
Složení
Daptomycin + pomocné látky
Farmakokinetika
V experimentálních studiích se daptomycin prakticky nevstřebává do krve perorálním podáním. S jedním nebo opakovaným příjmem je daptomycin převážně distribuován v dobře vaskularizovaných tkáních a v menší míře proniká do krevně-mozkové a placentární bariéry. Daptomycin se reverzibilně váže na proteiny lidské plazmy bez ohledu na koncentraci. U zdravých dobrovolníků je vazba na bílkoviny přibližně 90%, včetně těch s poruchou funkce ledvin. Vylučuje se hlavně ledvinami. Při jediné aplikaci se 78% daptomycinu vylučuje močí a 5% stolicí. Asi 50% dávky léku se vylučuje v nezměněné formě močí.
Indikace
- absces kůže a měkkých tkání (omezený hnisavý zánět);
- flegmon (difúzní hnisavý zánět);
- furuncle (hnisavý zánět vlasového folikulu, mazové žlázy a přilehlé pojivové tkáně);
- carbuncle (hromadění několika varů v jedné oblasti kůže);
- folikulitida (izolovaný zánět několika vlasových folikulů);
- sycosis (chronický zánět vlasových folikulů);
- impetigo (chronické pustulární kožní onemocnění);
- septikémie způsobená Staphylococcus aureus (sepse);
- akutní a subakutní infekční endokarditida (zánět vnitřní výstelky srdce);
Formy propuštění
Lyofilizát pro přípravu roztoku pro infuze 350 mg v lahvičce.
Lyofilizát pro přípravu roztoku pro infuze 500 mg v lahvičce.
Návod k použití a dávkovací režim
Daptomycin se podává intravenózní infuzí po dobu nejméně 30 minut.
U komplikovaných infekcí kůže a měkkých tkání je doporučená dávka pro dospělé 4 mg / kg jednou denně po dobu 7-14 dnů nebo do vymizení infekce. S rozvojem bakteremie způsobené Staphylococcus aureus je předepsáno 6 mg / kg léku 1 krát denně.
Pro bakterii způsobenou Staphylococcus aureus, včetně zavedené nebo předpokládané infekční endokarditidy, je doporučená dávka pro dospělé 6 mg / kg 1 krát denně po dobu 2-6 týdnů podle uvážení ošetřujícího lékaře.
Pacienti starší 65 let v nepřítomnosti těžké renální dysfunkce by měli být léku předepsáni s opatrností při dávce 4 nebo 6 mg / kg 1krát denně. Vzhledem k tomu, že zkušenosti s užíváním daptomycinu u pacientů starších 65 let jsou omezené, je třeba při užívání tohoto přípravku u této skupiny pacientů dbát zvýšené opatrnosti.
Vzhledem k tomu, že účinnost a bezpečnost daptomycinu u dětí a mladistvých (do 18 let) nebyla stanovena, léčba se v této kategorii pacientů nedoporučuje.
Podmínky přípravy a podávání roztoku daptomycinu
1. K získání roztoku pro intravenózní podání s koncentrací daptomycinu 50 mg / ml: t
- 350 mg lyofilizátu se rozpustí v 7,0 ml 0,9% roztoku chloridu sodného nebo sterilní vody pro injekce;
- 500 mg lyofilizátu se rozpustí v 10,0 ml 0,9% roztoku chloridu sodného nebo sterilní vody pro injekce.
Roztok daptomycinu se připravuje za aseptických podmínek.
Pro odstranění střední části gumové zátky musíte odstranit víčko z polypropylenového "flipu". 7 nebo 10 ml 0,9% roztoku chloridu sodného nebo sterilní vody pro injekce se zavede do lahvičky středem pryžové zátky a nasměruje jehlu na stěnu lahvičky. Injekční lahvička by měla být jemně otočena, aby se zajistilo úplné rozpuštění léčiva, a pak se nechá 10 minut. Pak se lahvička jemně protřepává po dobu 5 minut, aby se získal potřebný čirý rekonstituovaný roztok. Aby se zabránilo pěnění přípravku, láhev nemůže být intenzivně třepána. K úplnému rozpuštění lyofilizátu obvykle dochází během 15 minut.
Před podáním Daptomycinu je třeba vizuálně sledovat kvalitu rozpouštění léčiva a barvu roztoku. Roztok daptomycinu by měl být od světle žluté až světle hnědé barvy. Když se barva změní nebo se objeví nerozpuštěné viditelné částice, léčivo nelze použít.
Chemická a fyzikální stabilita rozpuštěného léčiva v lahvičce se udržuje po dobu 4 hodin při teplotě až 30 ° C; 12 hodin při teplotách do 25 ° C; až 48 h - při teplotě 2-8 stupňů Celsia.
2. Výsledný roztok Daptomycinu se zředí 50 ml 0,9% roztoku chloridu sodného a injikuje se intravenózně (v kapátkách) po dobu 30 minut.
Chemická a fyzikální stabilita zředěného roztoku v infuzních vakech se udržuje po dobu 12 hodin při teplotách do 25 ° C nebo 24 hodin při teplotách do 25 ° C.
Z mikrobiologického hlediska je třeba ihned po přípravě použít zředěný roztok léčiva pro IV podání. Pokud se připravený infuzní roztok nepoužije okamžitě, doba skladování nesmí překročit 24 hodin při teplotě 2-8 stupňů Celsia.
Celková doba trvanlivosti roztoku daptomycinu v lahvičce a zředěný roztok léčiva v infuzním vaku by neměla překročit 12 hodin při teplotě 25 ° C nebo 24 hodin při teplotě 2 až 8 ° C.
3. Po jedné injekci daptomycinu nelze nepoužitý roztok léčiva zbývajícího v injekční lahvičce znovu použít.
4. Po použití výrobku musí být všechny materiály řádně zlikvidovány.
Nemíchejte Daptomycin s roztoky obsahujícími glukózu.
Vedlejší účinky
- plísňové infekce;
- infekce močových cest;
- trombocytóza (zvýšení počtu krevních destiček v krvi);
- anémie (snížení koncentrace hemoglobinu v krvi);
- eosinofilie (zvýšení eozinofilů v krvi);
- anorexie (porucha příjmu potravy);
- hyperglykémie (zvýšená krevní glukóza);
- úzkost;
- nespavost;
- bolest hlavy;
- závratě;
- parestézie (porušení citlivosti kůže);
- poruchy chuti;
- supraventrikulární tachykardie (palpitace);
- extrasystole (porucha srdečního rytmu);
- přílivy;
- snížení nebo zvýšení krevního tlaku;
- nevolnost;
- zvracení;
- průjem;
- zácpa;
- bolest břicha;
- dyspepsie (těžkost v břiše, časná sytost);
- glositida (zánět jazyka);
- žloutenka;
- kopřivka (vyrážka);
- svědění;
- myositida (zánět kosterních svalů);
- svalová slabost;
- myalgie (bolest svalů);
- artralgie (bolest v kloubech);
- rabdomyolýza (destrukce svalových buněk);
- porucha funkce ledvin;
- vaginitida;
- eosinofilní infiltráty v plicích;
- vezikulárně-bulózní vyrážka (vezikuly);
- otok v orofarynxu;
- anafylaxe;
- reakce po infuzi;
- horečka;
- zimnice;
- sípání;
- systémová hyperémie;
- slabý;
- kovová chuť v ústech;
- angioedém;
- DRESS syndrom (vyrážka + eosinofilie + systémové projevy);
- reakce v místě injekce;
- kašel;
- zvýšená aktivita jaterních enzymů (ALT, AST, ALP);
- nerovnováha elektrolytů;
- zvýšený plazmatický kreatinin;
- zvýšení myoglobinu.
Kontraindikace
- děti a mladiství do 18 let;
- přecitlivělost na daptomycin.
Nepoužívá se k léčbě pneumonie.
Použití v průběhu březosti a laktace
Použití během těhotenství je možné pouze v případech, kdy očekávaný přínos pro matku převažuje nad potenciálním rizikem pro plod.
Není známo, zda se daptomycin vylučuje do lidského mateřského mléka. Pokud je to nutné, mělo by být přerušeno užívání během kojení.
V experimentálních studiích Daptomycin neovlivňuje nepříznivě průběh těhotenství, embrya, plodu, porodu nebo postnatálního vývoje.
Použití u dětí
Bezpečnost a účinnost daptomycinu u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla studována.
Použití u starších pacientů
S opatrností je Daptomycin předepisován pacientům nad 65 let.
Zvláštní pokyny
Daptomycin se používá s opatrností u pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 80 ml za minutu), obezitou, závažnou poruchou funkce jater (více než 9 bodů v Child-Pughově stupnici), u pacientů starších 65 let.
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 30 ml za minutu) se používá pouze v případech, kdy očekávaný přínos léčby převažuje nad možným rizikem. To vyžaduje režim korekčního dávkování.
U pacientů s těžkou renální insuficiencí je možné zvýšení plazmatické koncentrace daptomycinu, což vede ke zvýšenému riziku myopatie.
Pokud je podezření na smíšenou infekci (včetně gramnegativních a anaerobních mikroorganismů), měl by být daptomycin kombinován s příslušnými antibiotiky.
Pro hluboce lokalizované infekce by měl být neprodleně proveden vhodný chirurgický zákrok, aby se dosáhlo klinického účinku (včetně debridementu, odstranění protéz, náhrady ventilu).
Vzhledem k tomu, že užívání kolitidy spojené s antibiotiky a pseudomembranózní kolitidy od středně závažných až závažných (život ohrožujících stavů) bylo pozorováno při použití téměř všech antibakteriálních léčiv, možnost vzniku těchto nežádoucích účinků a použití Daptomycinu a sledování stavu pacientů s průjmem během léčby nebo brzy po léčbě. jeho konec.
V průběhu léčby by měla být pečlivě sledována hladina aktivity kreatinfosfinkinázy. U pacientů se svalovými příznaky neznámé etiologie a významným zvýšením aktivity tohoto enzymu by měla být léčba daptomycinem přerušena.
Při použití Daptomycinu spolu s léky, které způsobují myopatii, je nutné sledovat aktivitu kreatinfosfokinázy více než jednou týdně a zajistit, aby byli pacienti sledováni, aby se včas zjistili jakékoli příznaky svědčící o vývoji myopatie.
Pokud se objeví příznaky periferní neuropatie, je třeba pacienty vyšetřit a zvážit ukončení léčby daptomycinem.
Vliv na schopnost řídit motorové dopravní a kontrolní mechanismy
Účinek léku na schopnost řídit a pracovat s mechanismy nebyl studován. Vzhledem k bezpečnostnímu profilu daptomycinu je však negativní vliv na schopnost provádět potenciálně nebezpečné činnosti, které vyžadují zvýšenou koncentraci a psychomotorickou rychlost, nepravděpodobný.
Interakce s léky
Daptomycin není metabolizován ani mírně metabolizován za účasti izoenzymů systému CYP450.
Zkušenosti se současným užíváním daptomycinu s léky, jejichž použití může být doprovázeno myopatií, jsou omezené. U pacientů užívajících daptomycin spolu s léky, které způsobují myopatii, však došlo k několika případům zvýšení aktivity kreatinfosfokinázy a rozvoji rabdomyolýzy. Daptomycin by měl být používán ve spojení s léky, které způsobují myopatii, pouze v případech, kdy přínos léčby převažuje nad možným rizikem.
Vzhledem k tomu, že je daptomycin eliminován hlavně renální filtrací, jeho plazmatická koncentrace se může zvýšit při současném užívání s léky, které snižují renální filtraci (včetně nesteroidních protizánětlivých léčiv). Navíc při použití Daptomycinu s těmito léky se může vyvinout farmakodynamická interakce v důsledku kumulativního účinku na renální funkce.
Daptomycin by měl být podáván s opatrností spolu s potenciálně nefrotoxickými léky, což umožní další pravidelné sledování renálních funkcí u všech pacientů (bez ohledu na počáteční stav funkce ledvin).
Analogy léčiva Daptomycin
Strukturní analogy účinné látky:
Analogy pro farmakologickou skupinu (antibakteriální léčiva pro systémové použití):
- Amintax;
- Bactroban;
- Baneocin;
- Bioparox;
- Bonderm;
- Vellobactin B;
- Vilimixin;
- Heliomycin;
- Gramicidin C;
- Grammeadin;
- Kansamin;
- Coxerine;
- Colistin;
- Cubicin;
- Meiser;
- Monural;
- Ovea;
- Polygynax;
- Polymyxin B;
- Subwixin;
- Supirocin;
- Triasept;
- Uronormin F;
- Urofosfabol;
- Urofoscin;
- Fosmycin;
- Fosfomycin;
- Fosforový rompharm;
- Fugentin;
- Fuzidanat;
- Fuziderm;
- Kyselina fuzidievuyu;
- Sodná sůl fuzidinu;
- Fuzime;
- Fucidin;
- Fuzzitalmic;
- Cyclo Plus;
- Cyclomycin Plus;
- Cyklolor;
- Cykloserin;
- Ecofomural.
Přezkoumání lékaře lékaře
Z pozitivních aspektů daptomycinu je třeba poznamenat rychlý baktericidní účinek proti většině grampozitivních bakterií (stafylokoky, streptokoky, enterokoky), které jsou často rezistentní vůči jiným antibiotikům. Zejména pokud byl před 10 lety úspěšně používán vankomycin k léčbě pyodermie a furunkulózy v nemocnici, je nyní neúčinný a Kubitsin (obchodní název Daptomycin) jej zcela nahrazuje. Hlavní nevýhodou je výrazný nefrotoxický účinek, proto jsme s velkou opatrností předepisováni při problémech s ledvinami a staršími osobami. Časté a alergické reakce jsou proto u alergií kontraindikovány.
Daptomycin - první zástupce nové třídy antibiotik
V posledních třech desetiletích se významně zvýšil počet nozokomiálních infekcí způsobených Staphylococcus aureus a antimikrobiálně rezistentními enterokoky. Kromě toho, methicilin-rezistentní S.aureus (MRSA), spolu s nozokomiální, stále více způsobuje infekce získané komunitou. Po mnoho let glykopeptidové antibiotikum vankomycin zůstalo lékem volby pro léčbu infekcí způsobených MRSA, ale nadměrné užívání vankomycinu vedlo k nedávnému vzniku prvních případů rezistence. Další léčiva, která se v současné době používají k léčbě infekcí způsobených MRSA, zahrnují glykopeptid teikoplanin, kombinaci streptograminů, inupristinu / dalfopristinu a oxazolidinonu linezolidu. Klinická hodnota každého z těchto léčiv je však omezena jedním nebo více faktory, včetně spektra antibakteriální aktivity, složitosti režimu podávání, vedlejších účinků a zvýšení prevalence rezistentních kmenů. Není proto překvapující, že hledání nových antibakteriálních léků aktivních proti gram (+) infekcím zůstává prioritní oblastí v oblasti vývoje léčiv. V současné době se vyvíjí několik léčiv, včetně ceftobiprolu, dalbavancinu, daptomycinu, oritavancinu, telavancinu a tigecyklinu. Mnohá z těchto antibiotik však patří do existujících tříd léčiv, a proto je možná rychlá tvorba rezistence v důsledku zkřížené rezistence s existujícími léky.
Daptomycin (daptomycin) je prvním léčivem nové skupiny antibiotik, klasifikovaných jako cyklické lipopeptidy.
Vývoj léčiv
Daptomycin byl původně získán ze Streptomyces roseosporus jako součást půdního mikrobiálního screeningového programu. Vývoj léku byl proveden v Eli Lilly od roku 1985. Po prvním případu myopatie, pravděpodobně způsobeném daptomycinem, byl dobrovolník v první fázi klinických studií přerušen. Po určité době, s hromaděním údajů o frekvenci, účincích a léčbě myopatie vyvolané léčivem, jakož i nutnosti vyvinout nové léky, zvláště účinné proti MRSA, se stala akutní, potenciální klinická hodnota daptomycinu byla revidována. V roce 1997 Cubist Pharmaceuticals Inc. koupil patent od daptomycinu od společnosti Lilly a znovu zahájil klinické studie s použitím nového režimu dávkování? 1 krát denně? za účelem zachování antimikrobiálního účinku a snížení potenciální toxicity. Chiron BioPharmaceuticals je licencován kubistou k testování léku v Evropě a některých dalších regionech vedle USA. Daptomycin byl schválen ve Spojených státech od roku 2003 pro použití při komplikovaných infekcích kůže a měkkých tkání způsobených patogenními mikroorganismy Gram (+) Na začátku roku 2006 se očekává povolení léčby daptomycinem pro Gram (+) komplikované infekce kůže a měkkých tkání v Evropě.
Mechanismus působení
Mechanismus účinku daptomycinu se liší od mechanismu účinku všech v současnosti známých antibiotik. Molekula je cyklický lipopeptid sestávající z 13 aminokyselinových zbytků, majících hydrofilní jádro a hydrofobní ocas. Hydrofobní ocas přes mechanismus závislý na vápníku se nevratně váže na buněčnou membránu gram (+) bakterií. Je vytvořen kanál, který vede k rychlé depolarizaci buněčné membrány v důsledku uvolnění draslíku a případně dalších iontů obsažených v cytoplazmě. V důsledku hrubého porušení procesů syntézy makromolekul dochází ke smrti bakteriální buňky. Na rozdíl od beta-laktamových antibiotik není baktericidní účinek daptomycinu spojen s destrukcí buněk.
Farmakokinetika
Daptomycin má relativně dlouhý poločas 8–9 hodin, což umožňuje podávání jednou denně. Farmakokinetika léčiva v dávkách 4, 6 a 8 mg / kg denně je stabilní a předvídatelná (maximální koncentrace (Cmax) je 58, 99 a 133 mg / l, 24hodinová plocha pod farmakokinetickou křivkou (PFC) je 494, 747 a 1130 mg / h na litr). Nízký distribuční objem (0,1 l / kg) ukazuje, že léčivo zůstává převážně v plazmě a mezibuněčné tekutině. Daptomycin se vylučuje převážně močí (78%), zatímco přibližně 50% účinné látky se vylučuje v nezměněné formě do moči během 24 hodin, malá část léčiva (6%) se vylučuje stolicí.
Vazba daptomycinu na plazmatické proteiny, převážně albumin, je přibližně 92%. Jeho spojení s plazmatickými proteiny je však slabší než ireverzibilní vazba s bakteriální membránou, a proto je biologická dostupnost daptomycinu mnohem vyšší, než by se dalo očekávat, podle úrovně vazby na proteiny.
Vzhledem k tomu, že daptomycin neinhibuje ani neindukuje enzymy cytochromu P450 a interakce léků s jinými léky nejsou v současné době známy, může být daptomycin použit v kombinaci s různými jinými léky.
Aktivita in vitro
Daptomycin vykazuje vysokou účinnost proti gram (+) patogenům, včetně citlivých a multirezistentních stafylokoků a enterokoků. In vitro byly daptomycin, vankomycin, linezolid a quinupristin / dalfopristin porovnávány s kmeny (n = 203) různých gram (+) patogenů, včetně MRSA, enterokoků rezistentních vůči vankomycinu a S.aureus se střední citlivostí na vankomycin. Celkově byl daptomycin aktivnější proti všem testovaným mikroorganismům, s výjimkou Enterococcus faecium, proti kterému vykazoval stejnou aktivitu jako quinupristin / dalfopristin. Je třeba poznamenat, že daptomycin je také aktivní in vitro ve vztahu k nově izolovaným kmenům S.aureus rezistentním na vankomycin (BMD 1,0 a 0,5 mg / l) v Michigan a Pennsylvania (Hershey).
Baktericidní aktivita
Daptomycin rychle vykazuje in vitro baktericidní aktivitu. Při koncentraci 4krát vyšší než IPC vedl daptomycin k zániku 99,9% MRSA během 8 hodin, to znamená, že baktericidní účinek se vyvíjel rychleji než u linezolidu a quinupristinu / dalfopristinu (p 32 mg / l, jeden E.faecalis s IPC). 16 mg / l a pět S.aureus s IPC 2-8 mg / l.
Žádný z mutantů rezistentních vůči daptomycinu získaných in vitro nebyl rezistentní vůči vankomycinu nebo ampicilinu, což je vysvětleno rozdílem v mechanismech účinku těchto tří léčiv. Vývoj zkřížené rezistence mezi daptomycinem, glykopeptidy a beta-laktamovými antibiotiky je nepravděpodobný vzhledem k jedinečnosti mechanismu účinku daptomycinu.
Klinické studie
Komplikované infekce kůže a měkkých tkání
US Food and Drug Administration schválila použití daptomycinu v léčbě gram (+) komplikovaných infekcí kůže a měkkých tkání na základě výsledků dvou klinických studií. Celkem se jich zúčastnilo 1092 pacientů ve věku od 18 do 85 let s abscesy, infekcemi ran a infikovaných diabetickými vředy nohy. Daptomycin v dávce 4 mg / kg, podávaný intravenózně 1 krát denně po dobu 30 minut, byl porovnáván s vankomycinem v dávce 1 g, podáván intravenózně 2x denně po dobu 60 minut nebo antistafylokokovým penicilinem (kloxacilin, flukloxaxilin, oxacilin nebo nafcilin), podávané intravenózně v dávce 4-12 g jednou denně po dobu 7-14 dnů. V obou studiích bylo prokázáno, že daptomycin není horší než účinnost antibiotik. Analýza v souladu se záměrem aplikovat léčbu ukázala, že četnost klinické účinnosti byla 71,5% pro daptomycin a 71,1% pro srovnávací léčiva (95% interval spolehlivosti od -5,8 do 5,0). U pacientů, kteří podstoupili léčbu celkem 83,4% a 84,2%.
Další klinické studie
Daptomycin je v současné době schválen v USA pro léčbu komplikovaných infekcí kůže a měkkých tkání způsobených S.aureus (včetně MRSA), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae equisimilis a E.faecalis (pouze kmeny citlivé na vankomycin). V současné době Evropská agentura pro hodnocení léčiv zvažuje použití daptomycinu pro léčbu gram (+) komplikovaných infekcí kůže a měkkých tkání. Daptomycin byl také zkoumán na jiné infekce. V nedávné mezinárodní, multicentrické, prospektivní, randomizované, kontrolované, otevřené studii třetí fáze byla hodnocena účinnost daptomycinu u pacientů s endokarditidou a bakteriémií způsobenou S.aureus. Pacienti s bakteriémií (MSSA nebo MRSA) byli náhodně rozděleni do jedné z léčebných skupin. Během 2-6 týdnů byl daptomycin podáván intravenózně v dávce 6 mg / kg denně, polosyntetického penicilinu v dávce 2 g 6krát denně nebo vankomycinu ve standardních dávkách 2krát denně. MRSA byla izolována z 37% a 38% pacientů ve skupině s daptomycinem a ve srovnávací skupině. Pacienti ve srovnávací skupině dostali intravenózní gentamicin po dobu prvních 4 dnů léčby. Podle výsledků studie nebyl daptomycin z hlediska účinnosti srovnávacích přípravků horší.
Účinnost daptomycinu při léčbě pneumonie získané v komunitě byla hodnocena ve dvou mezinárodních klinických studiích třetí fáze, do které bylo zařazeno téměř 1000 pacientů. Klinická účinnost daptomycinu byla nižší ve srovnání s ceftriaxonem, což lze vysvětlit významným snížením aktivity daptomycinu v přítomnosti povrchově aktivního činidla. Proto se daptomycin nepoužívá k léčbě pneumonie.
Bezpečnost a přenosnost
Ve dvou studiích účinnosti daptomycinu u komplikovaných infekcí kůže a měkkých tkání se léčivo vyznačovalo dobrou snášenlivostí. Frekvence a distribuce nežádoucích účinků při léčbě daptomycinu (n = 534) a srovnávacích léků (n = 558) byly srovnatelné. Většina nežádoucích příhod byla považována za nesouvisející s léčbou a měla mírnou až střední závažnost. Jedna nebo více nežádoucích účinků byla zaznamenána u 18% pacientů léčených daptomycinem au 21% pacientů ve srovnávací skupině. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly poruchy funkce gastrointestinálního traktu, reakce v místě vpichu injekce a bolest hlavy a četnost byla srovnatelná nebo nižší než ve srovnávací skupině. Celkový počet pacientů, kteří ukončili léčbu v každé skupině, byl 2,8%.
Vzhledem k možnosti poškození svalů při použití daptomycinu, který byl popsán v raných stadiích studie, kdy byl lék podáván několikrát denně, byla hladina kreatinfosfokinázy (CPK) pečlivě sledována ve všech studiích. Hladiny CPK byly srovnatelné u pacientů všech skupin před, během a po ukončení léčby. Ve studii účinnosti daptomycinu u komplikovaných infekcí kůže a měkkých tkání bylo pozorováno zvýšení hladiny CPK u 9,3% pacientů ve skupině daptomycinu a 8,9% pacientů ve srovnávací skupině. Pouze u dvou (0,2%) pacientů, kteří dostávali daptomycin, byla zvýšená CPK doprovázena myalgií a / nebo svalovou slabostí. V obou případech se klinické příznaky a laboratorní abnormality po ukončení léčby daptomycinem zcela vyřešily.
Závěry
Daptomycin? První zástupce nové třídy antibiotik, cyklických lipopeptidů. Léčivo je charakterizováno rychle se vyskytujícím baktericidním účinkem proti širokému spektru gram (+) patogenů, včetně MRSA, S.aureus se střední citlivostí na vankomycin, vankomycin rezistentní S.aureus a vankomycin rezistentní enterokoky. Má vysokou účinnost proti bakteriím, a to jak ve fázi růstu, tak ve stacionární fázi. V klinických studiích daptomycin prokázal dobrý profil bezpečnosti a účinnosti srovnatelný se standardní terapií pro komplikované infekce kůže a měkkých tkání. Pravděpodobnost vzniku rezistence mezi bakteriemi je nízká vzhledem k jedinečnosti mechanismu účinku léčiva.
Daptomycin byl používán v klinické praxi ve Spojených státech od roku 2003 a je v současné době schválen pro léčbu komplikovaných infekcí kůže a měkkých tkání; Očekává se, že léčivo bude dostupné v Evropě počátkem roku 2006. Výsledky nedávných a probíhajících klinických studií pomohou stanovit rozsah klinického použití daptomycinu jako možné alternativy k lékům, které jsou v současné době k dispozici, zejména glykopeptidům, při léčbě jiných gram (+) infekcí.
První antibiotika pro grampozitivní bakterie.
Clin Microbiol Infect 2006; 12 (S1): 24-32.
Daptomycin
Obsah
Latinský název [Upravit]
Farmakologická skupina [upravit překlad] t
Daptomycin - antibakteriální léčivo pro systémové použití.
Charakteristika látky [upravit překlad] t
Lyofilizát ze světle žluté až světle hnědé.
Farmakologie [upravit překlad] t
Daptomycin je přirozeně se vyskytující cyklický lipopeptid, který je účinný pouze proti grampozitivním bakteriím.
Daptomycin v přítomnosti vápenatých iontů se váže na buněčnou membránu (jak v růstové fázi bakteriální buňky, tak v klidu), způsobuje její depolarizaci, což vede k rychlé inhibici syntézy proteinů, DNA a RNA a buněčné smrti s malou lýzou.
In vitro daptomycin rychle vykazuje baktericidní aktivitu (závislou na koncentraci) na citlivých grampozitivních mikroorganismech. In vivo s jednorázovým použitím (v dávce ekvivalentní 4 a 6 mg / kg 1krát denně u lidí) poměr AUC / MIC (plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase / minimální inhibiční koncentrace) a Cmax/ MIC (maximální koncentrace v krvi / minimální inhibiční koncentrace) korelovaly s účinností a předpokládaným baktericidním účinkem.
Skupina vysoce citlivých mikroorganismů, pro které MIC (podle Evropského výboru pro stanovení citlivosti na antibiotika - anatomické) zástěry reformovaných, Skupina Streptococcus G, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp.
Skupina rezistentních mikroorganismů, u nichž MIC (podle EUCAST) daptomycinu je> 1 mg / l, zahrnuje přirozeně rezistentní gramnegativní mikroorganismy.
Daptomycin je účinný u pacientů s komplikovanými infekcemi kůže a měkkých tkání (infekce rány, subkutánní abscesy) a bakterií způsobených Staphylococcus aureus, vč. meticilin-rezistentní kmeny (infekční endokarditida, včetně časné pooperační endokarditidy).
Při použití daptomycinu v dávkách 4–12 mg / kg 1krát denně po dobu 14 dnů jsou farmakokinetika daptomycinu většinou lineární; rovnovážné koncentrace je dosaženo po 3 dnech.
V experimentálních studiích se daptomycin prakticky nevstřebává do krve perorálním podáním.
U zdravých dobrovolníků je množství distribuce daptomycinu v rovnovážném stavu asi 0,1 l / kg, což odpovídá distribuci léčiva především v extracelulárním prostoru. V experimentálních studiích s jednorázovým nebo opakovaným použitím je daptomycin převážně distribuován v dobře vaskularizovaných tkáních a v menší míře proniká do BBB a placentární bariéry.
Daptomycin se reverzibilně váže na proteiny lidské plazmy bez ohledu na koncentraci. U zdravých dobrovolníků je vazba na bílkoviny přibližně 90%, vč. při poruše funkce ledvin.
Ve studiích in vitro není daptomycin metabolizován nebo mírně metabolizován mikrosomální oxidací zahrnující enzymový systém cytochromu P450 (CYP450).
Při předepisování léčiva lidem v dávce 6 mg / kg (podle analýzy plazmy), stejně jako při použití radioaktivně značeného daptomycinu, nebyla zjištěna tvorba jeho metabolitů, což znamená absenci systémového metabolismu. Ze 4 neaktivních metabolitů v moči byly v nízkých koncentracích přítomny 2 metabolické produkty oxidační fáze I.
Lék se vylučuje hlavně vylučováním ledvinami. Současné podávání probenecidu neovlivňuje farmakokinetiku daptomycinu, což naznačuje absenci aktivní tubulární sekrece daptomycinu v ledvinách.
Po iv podání byl plazmatický Cl daptomycin přibližně 7–9 ml / h / kg. Renální Cl - 4–7 ml / h / kg.
Při jediné aplikaci se 78% daptomycinu vylučuje močí a 5% stolicí. Asi 50% dávky léku se vylučuje v nezměněné formě močí.
Aplikace [Upravit]
- komplikované infekce kůže a měkkých tkání u dospělých;
Daptomycin: Kontraindikace [Upravit]
Přecitlivělost na daptomycin nebo pomocné látky.
Použití v průběhu březosti a laktace [Upravit] t
Daptomycin během těhotenství by měl být předepsán pouze v případech, kdy očekávaný přínos pro matku převažuje nad potenciálním rizikem pro plod.
Pokud potřebujete daptomycin během kojení, kojení je nutné ukončit.
Daptomycin (Daptomycin)
Obsah
Strukturní vzorec
Ruské jméno
Latinský název látky Daptomycin
Chemický název
Hrubý vzorec
Farmakologická skupina látky Daptomycin
Nosologická klasifikace (ICD-10)
Kód CAS
Charakteristické látky Daptomycin
Cyklický lipopeptid přírodního původu.
Cyklické lipopeptidové antibakteriální činidlo získané fermentací Streptomyces roseosporus.
Farmakologie
Daptomycin je účinný proti aerobním grampozitivním bakteriím, včetně kmenů rezistentních na antibiotika (kmeny rezistentní vůči methicilinu, vancomycinu a linezolidu). In vitro spektrum aktivity daptomycinu zahrnuje většinu klinicky významných grampozitivních bakterií.
Daptomycin se váže na buněčnou membránu bakteriální buňky a způsobuje její depolarizaci, což vede k rychlé inhibici syntézy DNA, RNA, proteinu a způsobuje smrt buněk.
V současné době není mechanismus vývoje rezistence vůči daptomycinu zcela objasněn. Také nebyly zjištěny žádné možné změny v genomu bakteriální buňky potvrzující vývoj rezistence. Nebyl zjištěn žádný vývoj zkřížené rezistence na daptomycin, založený na mechanismech rozvoje rezistence, které jsou vlastní jiným třídám antibiotik.
Při použití daptomycinu byly hlášeny případy selhání léčby u pacientů s infekčními chorobami způsobenými kmeny Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis a Enterococcus faecium. Když byl daptomycin použit ve studiích in vitro a in vivo, měl rychlý, na dávce závislý baktericidní účinek.
Daptomycin měl in vitro synergický antibakteriální účinek, když se používá společně s aminoglykosidy, beta-laktamovými antibiotiky a rifampicinem proti řadě kmenů Staphylococcus (včetně některých kmenů rezistentních vůči methicilinu) a Enterococcus (včetně některých kmenů rezistentních na vankomycin). Daptomycin neměl při interakci s jinými antibiotiky žádný antagonistický účinek.
Citlivé mikroorganismy: Staphylococcus aureus *, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus spp. (kmeny negativní na koagulázu), Streptococcus agalactiae *, Streptococcus dysgalactiae *, Streptococcus pyogenes * Streptococcus spp. skupiny G, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp.
Přirozeně rezistentní mikroorganismy: gramnegativní mikroorganismy.
* Druhy s prokázanou citlivostí na daptomycin na základě klinických studií.
Při použití daptomycinu v dávkách 4–12 mg / kg 1krát denně IV infuzí po dobu 30 minut po dobu 14 dnů je farmakokinetika většinou lineárně závislá na dávce; Css je dosaženo po podání 3 denních dávek daptomycinu.
Pokud byl daptomycin podáván v dávkách 4–6 mg jako 2-minutová intravenózní injekce, byla farmakokinetika závislá na dávce. Srovnatelná expozice (Cmax a AUC) byla prokázána u zdravých dobrovolníků s použitím daptomycinu IV ve formě infuze po dobu 30 minut a jako 2-minutová injekce.
Distribuce U zdravých dobrovolníků Vss daptomycin je přibližně 0,1 L / kg bez ohledu na dávku.
V experimentálních studiích na zvířatech s jednorázovým nebo opakovaným použitím daptomycinu byla jeho penetrace BBB a GPB minimální.
Daptomycin se reverzibilně váže na proteiny lidské plazmy, bez ohledu na jeho koncentraci. U zdravých dobrovolníků a pacientů s mírnou a středně těžkou poruchou funkce jater (2) a těžkou obezitou (BMI> 40 kg / m 2) došlo ke zvýšení AUC o 28 a 42% ve srovnání s pacienty s normální tělesnou hmotností.
Paule Nebyl pozorován žádný klinicky významný vliv pohlaví na farmakokinetiku daptomycinu.
Použití látky Daptomycin
Komplikované infekce kůže a měkkých tkání u dospělých způsobené citlivými aerobními grampozitivními bakteriemi; bakterie způsobená Staphylococcus aureus, včetně pravostranné infekční endokarditidy u dospělých.
Kontraindikace
Přecitlivělost na daptomycin; ve věku do 18 let (použití daptomycinu u pacientů v této kategorii nebylo studováno).
Omezení použití
Mírná a středně závažná dysfunkce ledvin (kreatinin Cl 30–80 ml / min), obezita, závažná dysfunkce jater (> 9 podle Child-Pughovy stupnice) a pacienti starší 65 let; Současné užívání s potenciálně nefrotoxickými léky (je nutné zajistit další pravidelné sledování renálních funkcí u všech pacientů bez ohledu na počáteční stav renální funkce).
V následujících situacích by měl být daptomycin používán pouze v případě, že očekávaný přínos převyšuje potenciální riziko:
- pacienti s těžkým poškozením ledvin (kreatinin Cl 1/10); často (≥1 / 100–4 × VGN (200 U / l). Symptomy ustoupily do 3 dnů a hladiny CPK se vrátily do normálu během 7–10 dnů po ukončení léčby (viz „Opatření“).
Změny hladiny CPK pozorované u pacientů, kteří dostávali daptomycin nebo komparátor, neprokázaly významné klinické ani statistické rozdíly.
Zkouška podle svědectví "Způsobila bakterii S.aureus / endokarditidu". V klinické studii s touto indikací bylo při použití daptomycinu v dávce 6 mg / kg u 11 ze 120 pacientů (9,2%), včetně dvou pacientů s počáteční hladinou CPK nad 500 U / l, pozorováno zvýšení hladiny CPK> 500 U / l. ve srovnání s 1 ze 116 pacientů (0,9%) ve srovnávací skupině. U 4 z těchto 11 pacientů, kteří dostávali daptomycin, existoval předchozí nebo současný předpis inhibitoru HMG-CoA reduktázy. Tři z nich přerušili léčbu z důvodu zvýšení hladin CPK, zatímco pacient pokračoval v léčbě se zvýšením hladin CPK ve srovnávací skupině (viz „Preventivní opatření“).
V postregistrační době při použití daptomycinu jsou identifikovány následující vedlejší reakce. Vzhledem k tomu, že tyto reakce byly hlášeny dobrovolně az populace nejisté velikosti, není vždy možné realisticky posoudit jejich četnost nebo zjistit příčinnou souvislost s expozicí léčivu.
Poruchy imunitního systému: anafylaxe, hypersenzitivní reakce, včetně angioedému, vyrážky s eozinofilií a systémovými symptomy (syndrom DRESS), svědění, kopřivka, občasné dýchání, potíže s polykáním, erytém (erytém trupu) a plicní eozinóza. opatření “).
Infekce a invaze: průjem spojený s Clostridium difficile (viz "Preventivní opatření").
Na straně pohybového aparátu: zvýšený myoglobin, rhabdomyolýza (některé zprávy pocházely od pacientů užívajících jak daptomycin, tak inhibitory HMG-CoA reduktázy) (viz „Preventivní opatření“, „Interakce“).
Na části dýchacího ústrojí, orgánů hrudníku a mediastina: kašel, eozinofilní pneumonie (viz. "Preventivní opatření").
Na straně nervové soustavy: periferní neuropatie (viz "Preventivní opatření").
Na straně kůže a podkožních tkání: závažné kožní reakce, včetně Stevens-Johnsonova syndromu a vyrážky vezikulárně-bulární (s nebo bez postižení sliznice).
Na straně zažívacího traktu: nevolnost, zvracení.
Ze smyslů: zrakové postižení.
Interakce
Vzhledem k tomu, že daptomycin neindukuje ani neinhibuje vliv na systém cytochromu P450 (CYP450), je vývoj interakcí závislých na SUR450 u lidí nepravděpodobný.
Při použití daptomycinu spolu s aztreonamem, warfarinem a probenecidem nedošlo k žádné významné změně farmakokinetických parametrů léčiva.
Zkušenosti se současným užíváním daptomycinu s warfarinem jsou omezené. Studie interakce daptomycinu s jinými antikoagulancii nebyla provedena. Při použití daptomycinu s warfarinem je nutné kontrolovat srážení krve během prvních dnů užívání.
Při použití daptomycinu (v dávce 2 mg / kg) spolu s tobramycinem intravenózní infuzí po dobu 30 minut došlo k mírným změnám farmakokinetických parametrů (statisticky nevýznamné). Zkušenosti se současným užíváním daptomycinu v terapeutických dávkách (4 a 6 mg / ml) a tobramycinu však nejsou. Při současném podávání daptomycinu s tobramycinem je třeba postupovat opatrně.
Zkušenosti s užíváním daptomycinu s jinými léky, které mohou způsobit myopatii (například inhibitory HMG-CoA reduktázy - hypolipidemika), jsou omezené. Navzdory omezeným zkušenostem s takovým použitím byly hlášeny zvýšené aktivity CPK a případy rabdomyolýzy u pacientů léčených jedním z těchto léků současně s daptomycinem. Pokud je to možné, pacienti, kteří jsou léčeni daptomycinem, by měli dočasně přerušit užívání léků, které mohou způsobit myopatii, s výjimkou případů, kdy očekávaný přínos takové léčby překročí potenciální riziko. Pokud není možné vyhnout se současnému použití, měla by být aktivita CPK stanovena častěji 1 krát týdně, přičemž by měl být pečlivě sledován pacient, aby bylo možné identifikovat známky nebo symptomy, které mohou indikovat vývoj myopatie (viz „Opatření“).
Při současném použití s NPVS, včetně inhibitorů TsOG-2, je možné zvýšení koncentrace daptomycinu v krevním séru. V klinické praxi se vyskytly případy interakce daptomycinu se specifickým činidlem použitým při určování rekombinantního tromboplastinu PV / INR. Tato interakce vedla k výraznému prodloužení PV v závislosti na dávce a zvýšení INR. Při identifikaci abnormalit PV / INR u pacientů léčených daptomycinem je třeba zvážit možnost in vitro interakce daptomycinu s laboratorním činidlem. Pravděpodobnost chyby při určování PV nebo INR může být minimalizována, pokud je krev odebrána v Cmin daptomycinu v krevní plazmě.
Pokud má pacient výrazné zvýšení PV / INR během léčby daptomycinem, měl by:
1. Znovu určete PV / INR a krev by měla být odebrána při teplotě Cmin daptomycinu v krevní plazmě. Pokud budou hodnoty PV a INR při předefinování vyšší než očekávaná hodnota, je nutné stanovit PV / INR alternativním způsobem (bez použití rekombinantního tromboplastinu).
2. Posoudit všechny ostatní případy zvýšení PW a INR.
U zdravých dobrovolníků současné podávání daptomycinu a simvastatinu neovlivnilo Cmin simvastatinu v krevní plazmě a nebyly hlášeny žádné známky kosterní myopatie.
Inhibitory HMG-CoA reduktázy však mohou způsobit myopatii, která se projevuje jako svalová bolest nebo slabost spojená se zvýšením hladiny CPK. Ve studii fáze III, podle indikací „Způsobená bakteremie S.aureus / endokarditida“, se u některých pacientů, kteří dostávali předchozí nebo současnou léčbu inhibitorem HMG-CoA reduktázy, objevily zvýšené hladiny CPK (viz „Nežádoucí účinky“). Zkušenosti se souběžným podáváním inhibitoru HMG-CoA reduktázy a daptomycinu u pacientů jsou omezené, proto by mělo být použití inhibitorů HMG-CoA reduktázy u pacientů léčených daptomycinem dočasně přerušeno.
Předávkování
V případě předávkování daptomycinem se doporučuje lékařský dohled a symptomatická léčba.
Daptomycin se pomalu vylučuje z těla hemodialýzou (po 4 hodinách se eliminuje přibližně 15% odebrané dávky) nebo peritoneální dialýzou (po 48 hodinách se odstraní přibližně 11% podané dávky).
Způsob podání
Bezpečnostní opatření pro látku Daptomycin
Pokud je podezření na smíšenou etiologickou infekci (včetně gramnegativních a / nebo anaerobních mikroorganismů), měl by být daptomycin použit v kombinaci s vhodnými antibakteriálními léky, které jsou účinné proti gram-negativním a / nebo anaerobním bakteriím.
Při použití daptomycinu byly pozorovány anafylaktické reakce / reakce přecitlivělosti. V případě vzniku alergických reakcí s použitím daptomycinu by měla být léčba ukončena a měla by být provedena vhodná léčba.
Použití daptomycinu je neúčinné u pacientů s pneumonií získanou v komunitě, protože daptomycin se váže a inaktivuje plicní povrchově aktivní látku v alveolech.
Při použití téměř všech antibakteriálních léčiv, včetně daptomycinu, byl pozorován průjem Clostridium difficile. V případě vzniku průjmu způsobeného Clostridium difficile by měla být léčba během užívání daptomycinu ukončena a v případě potřeby by měla být předepsána vhodná léčba. V takových případech je třeba se vyhnout užívání léků, které potlačují střevní peristaltiku.
Průjem spojený s Clostridium difficile
U téměř všech systémových antibakteriálních léčiv, včetně daptomycinu, byly hlášeny případy průjmů spojených s Clostridium difficile (DSCD), které se mohou lišit v závažnosti od mírné až fatální kolitidy (viz „Nežádoucí účinky“). Léčba antibakteriálními léky mění složení normální flóry tlustého střeva, což vede k nadměrnému růstu Clostridium difficile.
Clostridium difficile produkuje toxiny A a B, které přispívají k rozvoji DSCD.
Kmeny Clostridium difficile produkující hypertoxiny způsobují od té doby zvýšení morbidity a mortality jimi vyvolané infekce mohou být rezistentní na antimikrobiální terapii a vyžadují kolektivomii. Možnost vývoje DSCD by měla být zvážena u všech pacientů s průjmem, který doprovází užívání antibakteriálních léčiv. Od té doby je nutné pečlivé vyšetření anamnézy o vývoji DSCD bylo hlášeno více než 2 měsíce po užití antibakteriálních léčiv. Pokud je podezření na DSD nebo je-li potvrzeno DSKD, může být nutné zrušit antibiotickou léčbu, která není nasměrována přímo proti Clostridium difficile. Podle klinických indikací může být vyžadována odpovídající úprava rovnováhy vody a elektrolytů, použití dalších zdrojů proteinů, antibakteriální léčba infekce způsobené Clostridium difficile a chirurgické hodnocení.
Pokud je na pozadí daptomycinu pozorováno zhoršení nebo recidiva bakteremie / endokarditidy způsobené Staphylococcus aureus nebo je pozorována nízká klinická účinnost, patogen by měl být znovu izolován z krve pacienta. Je-li znovu detekován Staphylococcus aureus, je nezbytné stanovit citlivost patogenu na antibiotika (určit minimální inhibiční koncentraci) a také vyšetřit pacienta, aby bylo možné identifikovat skrytá ložiska infekce. Pro dosažení klinického účinku mohou být vyžadovány vhodné chirurgické zákroky (včetně rehabilitace rány, odstranění protéz, protetických srdečních chlopní) nebo použití jiných antibakteriálních léčiv.
U pacientů léčených antibiotiky, včetně daptomycinu, se může vyvinout rezistence na léčivo. S rozvojem antibiotické rezistence na daptomycin by měla být přijata vhodná opatření.
Porušení pohybového aparátu
Při použití daptomycinu byly pozorovány případy zvýšené aktivity CPK, rozvoje svalové bolesti, slabosti a / nebo rabdomyolýzy, a proto je třeba dodržovat následující doporučení.
Pacienti léčení daptomycinem by měli být informováni o nutnosti okamžitě informovat lékaře o vývoji svalové bolesti nebo slabosti, zejména v nohou.
Aktivita plazmatické CK by měla být stanovena před zahájením léčby a během léčby daptomycinem v pravidelných intervalech (nejméně 1 krát týdně) u všech pacientů.
U pacientů s vysokým rizikem myopatie by mělo být stanovení plazmatické CK aktivity prováděno častěji (například každé 2-3 dny po dobu nejméně dvou prvních týdnů léčby). Tato kategorie například zahrnuje pacienty s poruchou funkce ledvin jakékoli závažnosti (Cl kreatinin®